Trimetoprim – kraftigt minskad användning kan få ner resistens

Just nu pågår ett unikt projekt i Kronobergs län. Samtliga läkare har uppmanats att inte skriva ut antibiotikapreparatet trimetoprim.
På så sätt hoppas initiativtagarna, Martin Sundqvist och Gunnar Kahlmeter vid avdelningen för klinisk mikrobiologi i Växjö, få svar på en central fråga: kan minskad användning av läkemedlet leda till minskad trimetoprimresistens?
Projektet är nu i full gång och svar väntas hösten 2006.

Behandling av bakteriella infektioner med antibiotika har under de senaste 60 åren varit en framgångssaga. Under dessa år har det dock visat sig att bakterier besitter, förvärvar och utbyter egenskaper som gör dem mindre känsliga för antibiotika.

Sambandet mellan ökad förskrivning av antibiotika och ökad resistensutveckling hos bakterier är i dag accepterat, men det finns bara ett fåtal exempel på direkt koppling mellan ökad användning av ett specifikt antibiotikum och ökad resistens mot just detta.

Under senare år har ett flertal studier kunnat visa att resistenta bakteriestammar får betala ett biologiskt pris för sin resi-stens och att de därmed kan bli utkon-kurerade av känsliga stammar om den ”antibiotikamiljö” de befinner sig i ändras.

Antibiotic cycling

I sjukhusmiljö har man genom ”antibiotic cycling”, där man byter empirisk behandling med bestämda tidsintervall, vanligtvis 3–6 månader vid till exempel en intensivvårdsavdelning, fått varierande resultat med allt ifrån mycket kraftig minskning av resistens hos specifika bakterier till ingen effekt alls. Tyvärr är dessa studier svåra att värdera då man i flera av dem har skärpt sina hygienrutiner i samband med studien vilket troligen har en minst lika stor effekt vad gäller minskning av andelen resistenta bakterier, till exempel MRSA och multiresistenta gramnegativer.

Vad gäller intensivvårdsavdelningar kan man inte heller bortse från den utspädningseffekt som man automatiskt får genom de relativt snabba patientflöden man har.
På samhällsnivå har en finsk retrospektiv studie påvisat en minskning av erytromycinresisens hos S. pyogenes i samband med minskad användning av erytromycin. Tyvärr har det visat sig att samtidig klonal spridning av en erytromycinresi-stent stam grumlar resultatet. I England har man inte retrospektivt kunnat se någon minskad sulfaresistens hos E. coli när sulfaanvändningen minskade, men man har samtidigt haft en fortsatt hög användning av preparat (trimetoprim, trimetoprim/sulfa och ampicillin) där resi-stensmekanismerna är på något sätt associerade. Än så länge saknas en prospektiv studie som har försökt visa att resistens hos ett bakterieslag kan vändas genom kraftigt minskad användning av ett eller flera antibiotika i en hel population.

Urinvägsinfektioner

Trimetoprim och trim/sulfa är antibiotika som i dag har sin absolut största användning vid behandling av urinvägsinfektioner. Trimetoprim stod vid studiens början för omkring 30 procent av förskrivningen på denna indikation. Andra indikationer är exempelvis komplicerad öroninflammation, profylax vid kirurgi och till immunsuprimerade patienter (trim/sulfa) och profylaktisk behandling mot urinvägsinfektion (trimetoprim). Sedan 1990 har resistensen mot trimetoprim, ampicillin, cefalosporiner och kinoloner hos E. coli ökat, medan resistensen mot nitrofurantoin och mecillinam har legat stabilt lågt (figur 1).

Interventionsstudie

Den 1 oktober 2004 inledde vi i Kronobergs län en interventionsstudie för att undersöka sambandet mellan kraftigt minskad användning av trimetopriminnehållande preparat (trimetoprim och trim/sulfa) och trimetoprimresistens hos framför allt E. coli, men även hos övriga gramnegativa bakterier. Vi har bett samtliga förskrivare i Kronobergs län (skriftligt till alla läkare och i tillägg muntligen till alla allmänläkare och vissa sjukhuskliniker) att undvika förskrivning av trimetoprim och trim/sulfa under två års tid. Undantag kan göras och vederbörande läkare noterar då detta med ”OBS!” på receptet och detta expedieras utan några problem vid länets apotek. Om ”OBS!” inte skrivs på receptblanketten ringer personal från Apoteket upp vederbörande läkare och kontrollerar förskrivningen. Förskrivningen av trimetopriminnehållande preparat samt de övriga urinvägspreparaten följs genom månadsbaserad försäljningsstatistik från Apoteket AB. Förskrivningsdata rekvireras från 1990 och till dess studien avslutas.

Jämför med 30 laboratorier

Klinisk mikrobiologi i Växjö samlar sedan 1990 rutinmässigt kvantitativa resistensdata. Seriell analys över mer än tio år med statistiskt säkerställd ökning av trimetoprimresistens ligger till grund för bedömningen av effekter som kan knytas till interventionen. Sedan juni 2004 samlas alla urinvägsisolat och vi har mer än tio års sepsisisolat av E. coli i våra frysar. Vi kommer att kunna typa E. coli före, under och efter interventionen för att studera eventuella klonala skiften och resistensgener. Vi kan jämföra våra resistensdata med resistensdata från 30 svenska mikrobiologiska laboratorier, som årligen samlas i ResNet (länk från www.srga.org och från www.smittskyddsinstitutet.ki.se).

Ett flertal randprojekt som utnyttjar såväl databas som frysta isolat växer fram. Vi planerar tillväxtförsök för att undersöka om kliniska E. coli-isolat med varierande antibiotikaresistens tillväxer sämre än känsliga isolat och genetiska försök som syftar till att kartlägga vilka resistensgener (trimetoprim och fluorokinoloner) som finns i E. coli-populationerna före, under och efter interventionen.
Redan från interventionens start i oktober 2004 minskade förskrivningen av trimetoprim och trim/sulfa markant och i skrivande stund har förskrivningen minskat med cirka 80 procent. Ser man enbart på trimetoprim är minskningen större än så medan trim/sulfa-användningen inte har minskat på motsvarande vis. Detta beror framför allt på att vi inte har intervenerat mot profylax till immunsupprimerade patienter i länet. Vi kan ännu inte dra några slutsatser vad gäller trimetoprimresistensen hos E. coli. Omkring 2 600 E. coli från urinprover och 600 från blododlingar har än så länge fenotypats, men data är ännu inte färdiganalyserade.

Nya strategier

Att användning av antibiotika är en huvudorsak till resistensutveckling är väldokumenterat. Men sambandet mellan bruk och resistens är sannolikt inte linjärt och många andra faktorer spelar stor roll.
Med en minskande arsenal antibiotika, resultatet av otillräcklig nyutveckling av antibiotika i kombination med accelererande resistensutveckling, blir det allt viktigare att förstå vilka faktorer som driver resistensutveckling och att utveckla nya strategier för att hantera problemet.

Trimetopriminterventionen avser att utreda om en drastisk medveten minskning av användningen av ett antibiotikum kan resultera i en användbar minskning i resistensen mot detta antibiotikum. Interventionen har än så länge gått som planerat vilket ger oss goda förhoppningar om att verkligen kunna uttala oss om nyttan av den här typen av intervention och förhoppningsvis kunna erbjuda en ny väg att gå för att begränsa resistensutvecklingen.

Martin Sundqvist
Gunnar Kahlmeter
Klinisk mikrobiologi, Centrallasarettet, Växjö.

Fotnot: Följande andra forskare deltar i studien: Dan Andersson, Håkan Cars, Otto Cars, Patricia Geli, Malin Grape, Christer Peterson, Arne Runehagen, Maria Sjölund, Cecilia Stålsby Lundborg.